髖關節假體系統注冊技術審查指導原則 (征求意見稿)

 DateTime:2016-07-06


一、前言

髖關節假體系統作為骨科植入性醫療器械,在治療損傷或患病的髖關節時發揮重要作用,其安全性及有效性直接影響治療的效果。本指導原則旨在為申請人進行髖關節假體系統產品的注冊申報提供技術指導,同時也為食品藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對髖關節假體系統產品注冊申報資料的一般要求,申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化,并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、指導原則適用范圍

本指導原則涉及的產品適用于人工髖關節假體置換,包括髖臼部件(髖臼外杯、緊固螺釘、髖臼內襯、整體式髖臼)、股骨部件(股骨頭(含雙極頭與行標一致)、股骨頸、股骨柄)、中置器、骨水泥遠端塞等,由YY0118《關節置換植入物髖關節假體》標準中已認可的金屬材料、高分子材料或陶瓷材料制成。本指導原則不包含表面置換型髖關節假體、特殊設計或個性化定制的髖關節假體。

三、注冊單元的劃分

髖關節假體系統可按照系統劃分注冊單元,亦可以組件為注冊單元進行申報:

(一)若按照系統進行申報,根據產品的固定方式、固定原理、適應癥,將產品劃分如下注冊單元:

1、骨水泥型髖關節假體、

2、非骨水泥型髖關節假體、

3、混合型髖關節假體、

4、短柄髖關節假體(通常CT值≤120mm)。

(二)若以同一系統內單一組件或多個組件為注冊單元進行申報,須明確與該產品配合的組件名稱。

(三)材質不同的同類組件應劃分為不同的注冊單元,做為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報。如:不同材質的股骨柄應做不同的注冊單元申報;做為同一系統組件配合使用的、材質已確定且唯一的股骨柄、球頭、髖臼內襯、外杯,雖組件間材質不同,也可做為同一注冊單元申報。

(四)產品主要工藝方法不同,如鍛造、鑄造、不同熱源的增材制造等,也應視為不同注冊單元。

四、技術審查要點

(一)產品的基本信息,包括:

1.產品組成以及每個組件的名稱和型號;提供產品各型號規格的劃分原則。

2.產品各組件的材料牌號及其符合的國家標準、行業標準、國際標準,材料牌號的描述應與符合的標準一致。進口產品材料牌號的描述及其符合的標準應與原產國上市證明文件/說明書一致,且不低于相關國家標準、行業標準的要求。

3.產品的表面改性處理情況,例如涂層、噴砂粗化處理等及其相關的制備工藝;

4.提供體現產品結構特征及技術特點的結構圖,以及各組件的幾何結構和每項設計特征的功能說明;產品典型結構示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明;明確產品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度,如股骨柄長、CT值、頸干角、錐連接、球頭直徑、關節面表面粗糙度等識別產品規格特征、結構和配伍的重要尺寸,不少于YY/T0809.1的要求。

5.提供產品的適用范圍、禁忌癥,并提供相應的文獻資料以論證其范圍的合理性。以部件進行申報的產品應明確與產品配合使用的部件,并對其匹配的合理性予以說明。

(二)產品的性能研究資料:

對于擬上市產品,申請人應在預期用途、部件材料、產品結構、尺寸范圍、靜/動態力學性能和磨損試驗等方面與已上市同類產品進行對比,以證明其具有相同的安全有效性。

1.股骨柄力學性能驗證資料

為了證明產品可以長期安全有效的應用于預期患者,申請人應在申報的產品中選擇最差情況的股骨柄和股骨頸實施動態疲勞試驗,最差情況的選擇建議采用有限元分析方法并給出分析報告。動態疲勞試驗應包括:

帶柄股骨部件的柄部疲勞性能應根據ISO7206-4進行試驗并符合其要求,股骨柄疲勞次數應達5×106次;注意應按照產品CT值范圍的不同(CT值≤120mm、120mm<CT值<250mm、CT≥250mm)選取對應的試驗條件,分別通過有限元分析得出最差情況并進行疲勞試驗。

帶柄股骨部件的頭頸部疲勞性能應根據ISO7206-6進行試驗并符合其要求,股骨頸疲勞次數應達107次。

2.產品涂層力學測試研究資料

磷酸鈣涂層應符合ASTMF1609的規定。

羥基磷灰石涂層應符合GB 23101.2的規定。

對于熱噴涂于基體表面的金屬涂層,應規定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求,提供測試方法和評價標準。并按照ASTM F1044、F1147、F1160 分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切和彎曲剝脫疲勞試驗。一般情況下,剪切強度應不低于20MPa,拉伸強度應不低于22MPa,疲勞試驗應經歷107正應力循環或持續到樣件失效。還應按照ASTMF1978進行耐磨性能試驗,涂層的磨損滿足100個周期后,質量損耗總值小于65mg。

3. 對于組配式的股骨柄、股骨頸組件,申請人應對組件之間連接、微動和腐蝕進行評估,并對結果的可接受性進行論證。

4.髖關節磨損試驗

申請人應對產品關節面的匹配合理性予以論證,如摩擦面選擇依據、球頭直徑對磨損量的影響等,并選取預期配合使用關節面的最差情形提供磨損試驗,提供其結果可接受的依據。髖關節的磨損試驗應按照YY/T0651.1&2、ISO14242、ISO17853等標準進行。

5. 針對高交聯超高分子量聚乙烯髖臼內襯,應按YY/T0811要求列出材料各參數接受限及其確定的依據。

6.陶瓷股骨頭、陶瓷內襯的性能要求

對于陶瓷股骨頭應提供:破碎實驗(接觸破壞實驗)、疲勞實驗、人體模擬破碎實驗(通過疲勞實驗后進行)、脫出實驗、旋轉穩定性實驗等資料。

對于陶瓷內襯應提供:破碎實驗(接觸破壞實驗)、疲勞實驗、人體模擬破碎實驗(通過疲勞實驗后進行)、壓出實驗、旋轉穩定性實驗、撬出實驗等資料。

7.MRI相容性測試

如申請人對申報產品進行了MRI相容性的相關驗證,應根據研究報告,列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率(SAR)等試驗參數及溫升、位移力及偽影評估結果。如申請人未對申報產品進行MRI相容性的相關驗證,應重點明確該產品尚未在磁共振(MRI)環境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內容,提示其存在的風險,應審慎使用。

(三)產品生產工藝和過程控制:

1.詳述產品的生產過程,提供生產工藝流程圖;

2.明確特殊過程和關鍵工藝(如燒結涂層等),提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料;

3.明確表面處理工藝(如噴砂、噴丸、等離子噴涂、燒結涂層、陽極氧化等);

4.明確生產工藝中涉及的各種加工助劑(如切削液、粘結劑、拋光劑等)質量控制標準;

5.明確產品的清洗過程,提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料;

(四)產品滅菌確認

對于經輻照滅菌的產品,需明確輻照劑量及相關的驗證報告,具體的劑量確定依據可參照國標GB18280或ISO 11137《醫療保健產品-滅菌確認和常規控制要求- 輻射滅菌》。

對于經環氧乙烷滅菌的產品,需提供滅菌結果確認和過程控制報告,具體可參照國標GB 18279或ISO11135《醫療器械-環氧乙烷滅菌-確認和常規控制》。

非滅菌包裝的終產品,應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據,建議根據WS310.2醫院消毒供應中心-第2部分-清洗消毒及滅菌技術操作規范。

(五)產品有效期(貨架壽命)的驗證資料

滅菌產品應參照《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產品有效期(貨架壽命)的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據;老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗,如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等;若申請人提供其他醫療器械產品的滅菌驗證資料,則應提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

對于非滅菌產品,產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上,如穩定性試驗,其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律,為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據,同時通過試驗建立產品的有效期。因此,申請人在申報產品注冊時應提供產品有效期(包括產品性能穩定性和無菌狀態持續性的保證期限)的驗證報告及內包裝材料信息。

(六)生物相容性評價

產品的生物相容性評價應按照GB/T16886.1中的系統方法框圖及國食藥監械[2007]345號文中的審查要點進行風險評價,在缺乏相關數據時,補充進行必要的生物相容性測試。

五、產品的風險管理資料

根據YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》,充分識別髖關節假體的設計、原材料采購、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征,從生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、能量危害(若涉及)、老化及存儲不當引起的危害等方面,對產品進行全面的風險分析,并詳述所采取的風險控制措施。

提供一份產品決定上市前,對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告并在報告中說明和承諾:

風險管理計劃已被適當地實施;

綜合剩余風險是可接受的;

已有恰當的方法獲得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料。至少應包括:

(一)產品安全特征清單;

(二)產品可預見的危害及危害分析清單(說明危害、可預見事件序列(即危害成因分析)、危害處境和可能發生的損害之間的關系);

(三)風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告及相關資料的要求可參考附錄I《髖關節假體產品風險管理資料要求》。

六、產品技術要求

產品技術要求應按照醫療器械產品技術要求編寫指導原則進行編寫。

注冊產品技術要求應符合相關國家標準、行業標準和有關法律、法規的相應要求。在此基礎上,申請人應根據產品的特點,制定保證產品安全、有效、質量可控的技術要求。髖關節假體技術要求中的性能指標及檢驗方法的確定是技術要求的主要內容,應根據現行有效的相關國家標準、行業標準制定,如YY0018等,應注明相應標準的編號和年代號。產品技術要求中指標應針對終產品制定,且性能指標不應低于產品適用的強制性國家標準/行業標準,檢驗方法應優先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法,包括推薦性標準。相關標準列表見附錄Ⅱ。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規格的產品,應明確各型 號及各規格之間的所有區別,并附相應圖示及數據表格對逐型號規格 進行說明。

七、產品的注冊檢驗

典型性產品的選擇:產品應按不同材質分別選取典型性產品進行注冊檢測,在同一注冊單元內,髖臼外杯、緊固螺釘、髖臼內襯、股骨頭、股骨頸、股骨柄、中置器、骨水泥遠端塞等應分別檢測。

八、產品的臨床評價

髖關節假體應在滿足注冊法規要求的前提下,可按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產品的臨床數據對比、分析、評價,并按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。

九、產品的臨床試驗

全髖關節假體系統臨床研究的總目標是為了獲得安全性和有效性數據,評價全髖關節假體系統在治療損傷或患病的髖關節過程中的作用。安全性及有效性證據將通過良好的符合規范的臨床試驗獲得。臨床試驗單位應為國家食品藥品監督管理總局認可的臨床試驗機構,臨床試驗應符合醫療器械臨床試驗質量管理規范。

(一)臨床試驗單元:

一個注冊單元內的產品,申辦者應根據預期申報的適用范圍不同(初次置換、假體翻修、腫瘤關節置換),劃分為不同的臨床試驗單元進行驗證。

(二)臨床試驗設計類型

考慮產品為髖關節永久性替代植入物,屬于較高風險醫療器械,為了保證試驗結果的真實客觀性和可比性,建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

如果申辦方采用非隨機平行對照研究,在療效評價時,有可能由于基線不均衡而導致無法客觀的評價試驗結果,申辦方應提供充分的理由解釋結果的客觀性和真實性。

如有證據表明同類全髖關節假體在實際臨床使用中表現良好,且本次申報產品在設計及生產工藝未發生實質變化,可在臨床試驗設計中應用單組目標值法,即臨床試驗不設立對照組。

(三)入選、排除標準

受試者應從需要進行全髖關節置換術治療的一般診斷人群中選出。申辦者及臨床研究機構應根據申報產品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準,不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。舉例如下:

初次置換用骨水泥型全髖關節假體臨床試驗入選標準:

1、患者年齡在18-80歲,性別不限,低于50歲的患者應有手術的緊迫性訴求。

2、患者骨骼已成熟。

3、患者應為具有全髖關節置換手術適應癥。例如:原發性退變性髖關節骨關節炎、老年股骨頸頭下型或頭頸型骨折、股骨頭缺血壞死進入第IV期、髖臼發育不良所致的髖關節骨關節炎、類風濕性關節炎或強直性脊柱炎等全身疾病髖關節所累、發育性髖脫位患者髖部嚴重疼痛及活動障礙、髖部創傷后骨關節炎、陳舊性髖臼骨折、難以良好手術復位的髖關節內骨折。

4、受試側患肢為初次接受全髖關節置換。

5、術前,受試者愿意并且能夠簽署知情同意書。

排除標準:

1、患者神經肌肉功能不全(例如:麻痹、肌溶解或外展肌無力)會導致術后髖關節不穩定或步態異常。

2、患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。

3、酗酒者或吸毒者、藥物濫用者。

4、預計無依從性。

5、肥胖BMI>35。

6、已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史。

7、髖關節或身體其他部位存在活動性感染病灶。

8、髖關節周圍具有嚴重的骨質疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。

9、孕婦或哺乳期婦女。

10、髖關節發育不良CROWE分級3、4級。

11、體質虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術者,預期壽命不足2年。

12、受試者合并的其他疾病限制其參加研究,不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性。

13、受試者入選前曾參加過其他藥物、生物制劑或器械臨床研究而未達到主要研究終點時限者。

對于翻修型髖關節假體、腫瘤型髖關節假體等產品,應根據產品特點制定入選標準和排除標準。

(四)受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準

1、受試者撤回知情同意書;

2、嚴重違反驗證方案;

3、研究者認為不再適合繼續進行臨床驗證者;

4、在臨床驗證期間妊娠的婦女;

5、受試者死亡;

6、受試者失訪;

7、申辦者要求終止驗證。

退出受試者的處理

1、所有退出受試者均應保留全部源數據和源文件。當受試者退出后,研究者應采取多種形式如電話、郵件等盡可能與受試者聯系,詢問理由;

2、將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上;

3、因不良事件而脫落者如經隨訪最終判斷與試驗器械存在因果關系,必須記錄在CRF表中,并通知申辦者。對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩定。

4、醫療器械臨床試驗質量管理規范規定的其他相關事宜。

(五)臨床試驗持續時間與窗口期

臨床試驗的持續時間取決于所有安全性和有效性數據的獲得,研究病例至少隨訪至12個月以上。應在手術前、術后出院時、6周、3個月、6個月、12個月的髖關節置換假體系統的臨床研究數據都應該收集。如術后即刻的X射線平片,每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、關節功能評分、以及指導患者功能康復等內容。

(六)臨床試驗評價指標及判定標準

臨床試驗納入病例一般應為單側髖關節置換,如病患所需行雙側置換,應在單側植入至少3個月后,經過評價不會對另外一側產生影響后,方可施行髖關節置換。否則雙側置換病例應選取療效相對差的一側進行評價。

1.主要評價指標

1)主要評價指標:術后12個月手術前后評分改變分數或評分“優良率”(即:置換髖關節假體后評分達到優、良的比例。)

2)評分方法:初次置換型、翻修型髖關節可采用Harris評分,見附錄Ⅲ,Harris評分滿分100分,90分以上為優,80-89分為良,70-79分為可,小于70分為差;腫瘤型髖關節可采用MSTS評分,該系統滿分30,≥24分定義為優, 18~23分定義為良, 12~17分定義為中,≤11分定義為差,見附錄Ⅳ。

2.次要評價指標

1)X射線平片參數:申辦者應制定影像學成功的標準并進行評價。同時關注假體周圍透亮線的形成(骨水泥質量、異位骨化、假體松動)、骨質溶解、假體位置變化(頭頸假體下沉、髖臼假體的傾斜角度變化、髖臼假體的內移或上移、股骨柄頸干角的變化有無內翻或外翻等)、關節脫位等的發生率。

2)生存率:根據取出或者包括取出髖關節假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。發生1例與上述產品質量相關的嚴重不良事件,判定臨床試驗失敗。

3)不良事件發生率。

4)并發癥發生率,須對并發癥發生的類型、數量、比例進行統計分析,并論證其與植入髖關節假體的相關性。

(七)對照產品的選擇

對照產品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的來源于單一廠家生產的同一系統產品。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品具有可比性。申辦者應提供對照產品的選擇依據。

(八)樣本量的估算

申辦者應提供樣本量足以評價所申報產品安全性和有效性的統計學證據,包括以下內容:對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件(同樣的適應癥人群、治療時間、隨訪時間等)下的預期療效、預期的組間差異、顯著性水平(α)、把握度(β)、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統計學軟件、引用的參考文獻等。

各申辦方應根據各自產品的性能指標選擇對照品,并采用經典的統計學方法及國內外公認的統計學軟件計算樣本量。

例如:

假設某隨機對照非劣效臨床試驗,根據文獻報道:同類產品的優良率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%,則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時,每組需要84例。

該研究為隨機對照非劣效臨床試驗,主要評價指標是術后12個月Harris評分。根據文獻報道,對照產品的評分為90±10分,臨床認可的非劣效界值為5,則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時,每組需70例。

該研究為單組目標值試驗,主要評價指標是術后12個月Harris評分“優良率”。根據文獻報道,研究產品的優良率為95%,臨床認可的目標值為85%,則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時,需87例。

決定樣本量的關鍵因素有:研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預期療效、非劣效界值或目標值、顯著性水平(α)、把握度(β)、預期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗,則需明確對照產品預期療效和臨床認可的非劣效界值;若進行單組目標值試驗,則需明確試驗產品預期療效和臨床認可的目標值。

(九)人口統計學和基線特征

1、人口統計學資料:如性別、年齡、民族、身高、體重等;

2、臨床療效相關的基線數據:考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學參數、伴隨疾病、其他關節問題、風險因素、放射學描述(CCD、腿長、偏心距等);

3、合并癥:是否有骨質疏松、營養不良(鈣、磷、蛋白質、鐵)、貧血、激素缺乏(生長激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、手術史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學疾病等。

(十)統計分析方法

應明示具體的統計分析方法以及統計分析軟件及版本。

數據分析時應考慮數據的完整性,所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集,通常包括全分析集(Full Analysis Set,FAS)、符合方案集(PerProtocol Set,PPS)和安全集(Safety Set,SS),研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例,其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明,并進行不同分析策略的靈敏度分析,以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。

主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行;安全性指標的分析應基于安全集。

臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的經典統計分析方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值(非劣效界值)等,界值的確定應有依據。

對于主要研究終點,統計結果需采用點估計及相應的95%可信區間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

對驗證期間發生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發生頻率及與驗證產品的關系將列表描述。

申辦者應提供基于所有臨床試驗數據的統計分析報告,以便臨床試驗組長單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。

(十一)其他

已取得產品注冊證,且適用范圍為初次置換的產品,在新增產品與該注冊證產品屬于同一注冊單元的情況下,增加適用于翻修的產品型號規格及適用范圍,可在同時滿足如下條件的情況下予以增加:取得注冊證滿2年、取得注冊證后銷售的產品隨訪數量至少達到100例且產品植入12個月后優良率不低于95%、完成相關功能性試驗、備齊相關注冊文件。

十、產品說明書和標簽

(一)產品說明書、標簽和包裝標識 產品說明書、標簽和包裝標識應符合國家食品藥品監督管理總局 發布的《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求,還應符合相關國家標準、行業標準的要求,例如 YY/T0466.1《用于醫療器械標簽、標 記和提供信息的符號》。

(二)產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據臨床評價或臨床試驗/驗證的結果進行確定。

(三)產品有效期、滅菌產品采用的滅菌方法、非滅菌產品推薦采用的滅菌方法等信息應與產品技術報告所述一致。

(四)說明書的警示中注明MRI內容,明確相關的試驗結果,提示其存在的風險。

參考文獻

1. 《醫療器械監督管理條例》(中華人民共和國國務院令第650 號) 2. 《醫療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局令第4號)

3.《醫療器械臨床試驗規定》(國家食品藥品監督管理局令第5號)

4.《醫療器械說明書和標簽管理規定》(國家食品藥品監督管理總局令第 6號)

5.《醫療器械臨床評價技術指導原則》(國家食品藥品監督管理總局 2015 年第14號通告)

6.《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監督管理總局 2014 年第 43 號)

7.YY/T0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

8.《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》(食藥監辦械函[2009]519號文)

9.《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》(食藥監辦械函[2011]116 號文)

附錄I  髖關節假體產品風險管理資料要求

一、   總要求

申請人應提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產品風險管理資料。該風險管理報告應說明:

- 風險管理計劃已被適當地實施;

- 綜合剩余風險是可接受的;

- 已有恰當的方法獲得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外,風險管理報告還應扼要說明:

---在產品研制的初期階段,對風險管理活動的策劃,和所形成的風險管理計劃;

---說明已識別了產品的有關可能的危害,并對其危害產生的風險進行了估計和評價;

---在降低風險措施方面,考慮了相關安全標準和相關產品標準,并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施;

---通過產品性能、成分等測試、生產工藝檢驗、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性實施驗證;

---申請人應對產品的安全性作出承諾。

二、   風險管理報告及風險管理資料內容

一)   職責權限

申請人應明確參與風險管理活動的成員,包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員,他們可能是同一組人,應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經驗。

二)   產品描述

---通過照片、結構圖和文字等形式說明產品的各型號、各組件、以及各關鍵部位;

---產品各組件的材料牌號

---產品工藝流程。

三)   產品適用標準,見附錄II;

四)    產品的安全特征判定

申請人可參照YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》附錄C提示的問題,對照產品的實際情況簡明扼要的描述產品安全特征。產品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時,也應做出說明。最終形成一份《產品安全特征清單》。

五)   產品的可能危害判定

申請人應在《產品安全特征清單》的基礎上,系統地識別產品在正常和故障兩種條件下的可預見的危害。并對危害的成因及后果進行分析,即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關系。形成一份產品可預見的危害及危害分析清單。

下表為髖關節假體常見危害舉例,申請人應考慮不同型號、不同材料等危害,并補充危害清單之中:

可預見的危害

危害舉例及形成因素

生物相容性方面的危害

髖關節假體產品材料(包括如表面涂層處理后)生物不相容,如:毒性、致熱源等

化學危害

化學成分不符

金屬腐蝕

產品清洗后的酸堿性

加工過程中使用的材料(清潔劑等)未能有效清除

環氧乙烷滅菌后的環氧乙烷殘留

生物學方面的危害

產品未能有效滅菌,

產品包裝未能有效阻菌

交叉感染

機械能方面的危害

疲勞性能

磨損

 

配合尺寸不符,松動、位移、脫位

 

產品表面缺陷

產品使用錯誤的危害

操作者應經過何種培訓

手術時,選擇了不適當的規格型號的產品

說明書、標簽方面的危害

說明書不完整,不符合要求

標簽內容缺失、錯誤

可追溯標記

。。。。。。

 

六)    對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

申請人應明確風險可接受準則,并對損害發生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義;產品國家標準、行業標準中如涉及了相關風險的可接受準則,該準則應作為申請人所確定的風險可接受準則之一,除非有證據證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。申請人應依據風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

風險評價的結果可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

七)   降低風險的控制措施

申請人應對經風險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時,應充分考慮產品國家標準、行業標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入,并應對措施的有效性實施驗證。

申請人應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

八)   結論

申請人應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見,并對已有恰當的方法獲得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并作出承諾。

風險管理報告應由申請人的最高管理者(法人)或其授權的代表簽字批準。

附錄Ⅱ

相關國家標準、行業標準、國際標準舉例,包含但不限于如下(未注明日期的應執行最新版本):

YY0118     髖關節假體;

GB/T10610 產品幾何技術規范(GPS) 表面結構 輪廓法 評定表面結構的規則和方法(ISO 4288)

GB/T14233.1 醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分:化學分析方法

GB/T14233.2 醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法-第2部分:生物試驗方法

GB/T16886   醫療器械生物學評價系列標準

GB18278     醫療保健產品滅菌 確認和常規控制要求 工業濕熱滅菌(ISO 11134)

GB18279     醫療器械 環氧乙烷滅菌確認和常規控制(ISO 11135)

GB18280     醫療保健產品滅菌 確認和常規控制要求 輻射滅菌(ISO 11137)

GB/T19701.1 超高分子量聚乙烯—第1部分:粉料(ISO 5834-1)

GB/T19701.2  超高分子量聚乙烯—第2部分:模塑料(ISO 5834-2)

GB23101.2   外科植入物—羥基磷灰石—第2部分:羥基磷灰石涂層(ISO13779-2)

YY0117.1    外科植入物—骨關節假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件

YY0117.2    外科植入物—骨關節假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件

YY0117.3    外科植入物—骨關節假體鍛、鑄件 鈷鉻鉬合金鑄件

YY/T0343    外科金屬植入物液體滲透檢驗(ISO 9583)

YY/T0772.3  外科植入物—超高分子量聚乙烯—第3部分:加速老化方法(ISO5834-3)

YY/T0772.4  外科植入物—超高分子量聚乙烯—第4部分:氧化指數測試方法

YY/T0772.5  外科植入物—超高分子量聚乙烯—第5部分:形態評價方法(ISO5834-5)

YY/T0811    外科植入物用大劑量輻射交聯超高分子量聚乙烯制品標準要求(ASTM F2565)

ISO4287        產品幾何技術規范(GPS)—表面結構:輪廓法—術語、定義及表面結構參數

ISO 6474-1  外科植入物—陶瓷材料—第1部分:高純氧化鋁基陶瓷材料

ISO 6474-2  外科植入物—陶瓷材料—第2部分:氧化鋯強化型高純氧化鋁基復合材料

ISO 7206-1  外科植入物—部分和全髖關節假體—第1部分:分類與尺寸標注

ISO 7206-2  外科植入物—部分和全髖關節假體—第2部分:金屬、陶瓷及塑料材料關節面

ISO 7206-4  外科植入物—部分和全髖關節假體—第4部分:帶柄股骨部件疲勞性能的測定

ISO 7206-6  外科植入物—部分和全髖關節假體—第6部分:帶柄股骨部件頭部和頸部疲勞性能的測定

ISO 7206-10 外科植入物—部分和全髖關節假體—第10部分:組合式股骨頭抗靜載力測定

ISO 13356  外科植入物—氧化釔穩定的面心立方氧化鋯陶瓷材料(Y-TZP)

ISO 14242-1 外科植入物—全髖關節假體磨損—第1部分:磨損試驗機的載荷和位移參數及相應的試驗環境條件

ISO14242-2  外科植入物—全髖關節假體磨損—第2部分:測試方法

ISO 14242-3 外科植入物—全髖關節假體磨損—第3部分:軌道支撐型磨損試驗機的載荷和位移參數及相應的試驗環境條件

ISO 14630  無源外科植入物 通用要求

ISO 21534  無源外科植入物—關節置換植入物—特殊要求

ISO 21535  無源外科植入物—關節置換植入物—髖關節置換植入物的專用要求

ASTM F1609 磷酸鈣涂層性能要求

ASTM F1044 磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法

ASTM F1147 磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法

ASTM F1160 磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法

ASTM F1377  外科植入物涂層用鈷28鉻6鉬合金粉

ASTM F1580  外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉

ASTM F1854  外科植入物用多孔涂層立體學評價的試驗方法

ASTM F1978    使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法 

附錄Ⅲ

髖關節Harris評分

訴疼     痛

(44分)

無痛或可以忽略

44

 

時有隱痛,不影響活動

40

輕度疼痛,日常生活不受影響,過量活動可有中度疼痛可服NSAID類止痛藥

30

中度疼痛,可忍受,但常因此廢棄一些活動,日常  活動稍受限,但能正常工作,常服  NSAID止痛藥

20

劇痛,活動嚴重受限

10

病廢,臥床仍劇痛,因疼痛被迫長期臥床。

0

功  能

(47分)

步態

(33分)

步態跛行

11

 

輕度

8

   

中度

5

 

重度

0

 

行走距離

無限制

11

 

600米

8

 

200至300米

5

 

限于室內

2

 

臥床和坐椅

0

       

助行裝置

11

 

長距離行走需單手杖

7

 

需單拐

3

 

大多時間需單手杖

5

 

需雙手杖

2

 

需雙拐或無法行走

0

 

日常生活

(14分)

 

 

上下樓梯

一步一階不需扶手

4

 

上下樓需人輔助

1

   

一步一階需扶欄桿

2

 

無法上下樓

0

 

穿鞋襪

輕松

4

 

不能穿鞋襪

0

 

困難

2

 

能舒適的坐任何椅子1小時

5

 

能舒適的坐高椅子半小時

3

 

在任何椅子上坐都不舒服

0

 

乘車

1

 

不能

0

 

體征表現

固定屈曲攣縮小于30度

1

   

固定內收畸形小于10度

1

 

伸直位固定內旋畸形小于10度

1

 

兩側肢體長度相差3.2㎝以內

1

 

查體結果

A. 屈曲

 

 

0-45度以內

×1.0=       (A)

得分結果=A、B、C、D之和除以20

 

45-90度以內

×0.6=       (A)

90-110度以內

×0.3=       (A)

B. 外展

 

0-15度以內

×0.8=       (B)

15-20度以內

×0.3=       (B)

C. 外旋

0-15度以內

×0.4=       (C)

D. 內收

0-15度以內

×0.2=       (D)

特征表現

T rendelenburg 試驗

陽性(   )

陰性(   )

                         

□左□右Harris評分(     )

附錄Ⅳ

MSTS評分

?1,MSTS(The Musculoskeletal Tumor Society,世界骨與軟組織腫瘤協會)骨腫瘤保肢術后肢體功能評分。

(1)肢體疼痛

以口頭詢問和查看病歷的方式進行,了解病人受訪當時的疼痛感受、近一個月疼痛影響活動和止疼用藥情況。

評分

狀態

參考

5

無疼痛

不用任何止疼藥物

4

輕度痛

有輕微疼痛感,不用藥物止疼,或偶用非麻醉鎮痛藥物

3

中輕痛

疼痛,不致殘,應用非麻醉鎮痛藥物,不用麻醉劑。

2

中度痛

有較強烈疼痛感,持續大量使用非麻醉鎮痛藥物或偶用麻醉劑。

1

中重痛

強烈疼痛,疼痛致殘,間斷性活動障礙,間斷使用麻醉劑。

0

嚴重痛

難忍疼痛,疼痛致殘,持續性活動障礙,持續使用麻醉劑。

?

(2)、活動功能

??? 活動功能指患者因活動受限使病前的職業功能喪失的程度,但應考慮職業活動量特征,一般情況下職業活動量和肢體功能應用程度應小于娛樂中的。評價以詢問和活動觀察為主。

評分

狀態

參考

5

無限制

無活動受限,娛樂和職業與病前一樣。

4

輕度限制

娛樂和職業與病前一樣,但長時間娛樂有不舒服感或力不從心。

3

娛樂限制

小部分功能殘疾,部分活動功能受限,娛樂活動受到限制,只

能選擇性或短時間參與,職業輕微影響。

2

中度功能受限

一半功能殘疾,活動功能受限,職業受到明顯影響,如工作時間縮短,工

作量下降或效率降低,或更換了病前職業。

1

部分職業限制

大部分功能殘疾,活動功能明顯受限。職業受到很大限制,已

不能從事正常活動的職業。

0

所有職業受限

完全殘疾,活動功能完全受限,不能從事任何職業。

?

?? (3)、自我感受

??? 詢問病人自我感受,主要是滿意度和情感接受程度。

評分

狀態

參考

5

非常滿意

非常熱心接受手術,有感激之情,并將此手術介紹給其他人。

4

很滿意

熱心接受手術。

3

滿意

還可以,假設重新選擇,還選擇接受該手術。

2

基本滿意

湊合吧。

1

接受

不太滿意,但是再次選擇的話,勉強可以接受同樣的手術。

0

厭惡

后悔選擇這種手術,寧可去截肢。

?

(4)、支具使用

調查病人支具使用情況,本研究中需在隨訪現場準備拐棍和拐杖實際考察,中間分值的病人可在上下兩種支撐狀態下測試,選擇更符合生活情況的一種狀態,并錄像記錄。

評分

狀態

參考

5

不用

不用任何支具,

4

偶爾用支撐

偶爾或累了用拐棍(手拄)

3

經常用支撐。

大多數時候要拄拐棍

2

偶爾用拐杖

偶爾用拐杖(腋下支撐)

1

一個拐杖

大多數時候要用拐杖,不用拐杖勉強只能少量挪動步伐或單腿跳。

0

兩個拐杖

若要行走,必須使用兩個拐杖,否則不能行走。

?

(5)行走能力

不用支具,在室內往返約5米距離測試,室外往返25米距離測試,并錄像記錄。

評分

狀態

參考

5

無限制

行走如病前。

4

偶有限制

限制較少,外出不受影響。

3

有限制

可以外出,但行走能力明顯降低,不宜行走過遠,如1站地。

2

明顯受限

不宜外出行走,比較危險。

1

僅能室內行走

只能在扶助固定物情況下挪步,無法外出。

0

不能單獨行走

要位移只能做輪椅或完全依靠外力。

?

? (6 )步態改變

??? 在行走能力測試的同時觀察步態變化,并錄像記錄。

評分

狀態

參考

5

正常

無改變,不需要掩飾。

4

略微有變化

不易察覺,步態不會令人感到詫異。

3

輕度變化

步態輕度外觀改變,需要掩飾。

2

中度變化

步態不正常,需要努力掩飾。

1

明顯變化

步態明顯不正常,一部分功能缺失。

0

嚴重殘疾

步態嚴重障礙,嚴重功能缺失。

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